Благодаря всемирно известной ярмарке, Нижний Новгород стал "карманом России". Каждый год сюда съезжались купцы со всего мира. А. С. Пушкин в 1836 г. писал: "Дорога (железная) из Москвы в Нижний Новгород была бы еще нужнее дороги из Москвы в Петербург - и мое мнение было бы: с нее и начинать".
Эту идею в 1836 г. поддержал М. С. Волков - один из прогрессивных деятелей того времени - в своей статье о пользе железных дорог в России.
10 мая 1847 г. императорским указом было одобрено строительство дороги от Москвы до Нижнего Новгорода. Но прошло более 10 лет, прежде чем началось строительство. В первой половине мая 1858 г. были организованы работы на участке Москва - Владимир. На участке Владимир - Нижний Новгород строительство развернулось только с весны 1859 г.
Первые проекты строительства Нижегородской железной дороги относятся к 30-м годам XIX века. Однако только 10 мая 1847 г. императорским указом было одобрено строительство дороги от Москвы до Нижнего Новгорода. Прошло еще более 10 лет, прежде чем началось сооружение магистрали.
В первой половине мая 1858 г. были организованы работы на участке Москва - Владимир. На участке Владимир - Нижний Новгород строительство развернулось только с весны 1859 г. 1 августа 1862 г. было открыто движение на всем протяжении Московско-Нижегородской железной дороги. Но этот торжественный день был омрачен несчастьем: под Ковровом поезд потерпел крушение. А в 1867 г. фундаменты моста, построенного через р. Клязьму, не выдержали напора воды при паводке. Основной причиной произошедшего было то, что при строительстве искусственных сооружений и проектировании земляного полотна иностранные инженеры не учли климатических особенностей России. Рельсы и металлические части мостов, а также весь подвижной состав для Московско-Нижегородской железной дороги был заказан за границей. Только в 1877 г. по инициативе управляющего дороги И.Ф. Рерберга близ Нижнего Новгорода был открыт первый в России завод по пропитке шпал. Через несколько лет Центральные механические мастерские в Коврове начали выпускать собственные вагоны; там же были организованы и ремонтные мастерские.
В 1856 г. было образовано общество Московско-Саратовской железной дороги. Вскоре оно, пользуясь поддержкой Александра II, получило концессию на 80 лет. В 1863 г. общество изменило свои обязательства и стало называться обществом Московско-Рязанской железной дороги.
Подряд на прокладку полотна дороги и искусственных сооружений получил Карл Федорович Фон Мекк. Проработав долгое время инженером путей сообщения, К. Ф. Фон Мекк неожиданно уходит с государственной службы и всецело посвящает себя предпринимательской деятельности. Начало новой карьеры Фон Мекка связано со строительством линии Москва - Коломна, здесь проявились его организаторский талант, знания и энергия. Строительство линии протяженностью 117 верст началось 11 июня 1860 г. и шло ускоренными темпами. Рельсы и крепления к ним доставлялись морем в Кронштадт, а оттуда на обозах подвозились строителям. Около 4 тысяч наемных рабочих было занято на сооружении трассы. 20 июля 1862 г. все работы были закончены и дорога официально открыта для постоянного движения двух пассажирско-товарных поездов.
Весной 1863 г. началось строительство участка от Коломны до Рязани, протяженностью в 80 верст. Концессию получило общество Московско-Рязанской железной дороги, во главе которого был П.Г. фон Дервиз, бывший чиновник Комитета железных дорог. Подрядчиком общества стал К.Ф. фон Мекк.
Особые трудности были связаны с мостом через р. Оку. К лету 1864 г. подходы к нему были закончены. Сначала соорудили временный мост, и с 27 августа 1864 г. началось движение поездов от Коломны до Рязани. 20 февраля 1865 г. капитальный мост был построен. Он стал первым в России совмещенным мостом для железнодорожного и гужевого транспорта. Строительством руководил военный инженер А. Е. Струве. Для изготовления конструкций пролетных строений Струве создал мастерские, которые в 1872 г. были преобразованы в машиностроительный завод.
Поскольку объем перевозок с каждым годом увеличивался, в 1870 г. был построен второй путь. В том же году общество построило Егорьевскую и Зарайскую ветки. По всей линии вступали в строй новые станции. К 1898 году уже принимали пассажиров Сортировочная, Перово, Шереметьево (теперь Плющево), Вешняки, Косино, Подосинки (ныне Ухтомская), Люберцы, Томилино, Малаховка, Удельная, Быково, Ильинская, Раменское.
В 1890 г. в результате переговоров с правительством общество приняло на себя обязательства по сооружению дороги Москва - Казань, а также ветки от Коломны до Озер по левому берегу Оки. Теперь оно стало называться обществом Московско-Казанской железной дороги. Уже в сентябре 1893 г. открыто движение по Озерской линии и на участке от Рязани до Сасово, с 15 июня 1894 года - до Казани, а в сентябре того же года - по Симоновской ветке. По окончании строительства встал вопрос о соединении дороги с Сызрано-Вяземской линией, а также о сооружении железной дороги от Пензы до Балашова. Новая дорога дала выход на юг, соединив центральные районы страны с Казанской, Симбирской и Пензенской губерниями, богатыми лесом.
В 1891 г. председателем правления Московско-Казанской железной дороги назначен Николай Карлович фон Мекк, сын К. Ф. Фон Мекка. Он стал подлинным продолжателем дела своего отца. Не имея специального инженерного образования, Н. К. фон Мекк сумел на практике овладеть всеми тонкостями железнодорожного дела. В первое десятилетие его правления протяженность линий Московско-Казанской железной дороги увеличилась в 9 раз. Была создана новая железнодорожная сеть в Поволжье: Рязань - Казань, Рузаевка - Пенза - Сызрань - Батраки, Инза - Симбирск, Тимирязево - Нижний Новгород. Фон Мекк пользовался поддержкой и покровительством Великой княгини Елизаветы Федоровны (сестры императрицы), отзывавшейся о нем как о "честнейшем слуге Царю и Отечеству".
В 1897 г., после ввода в эксплуатацию Московско-Казанской дороги, появился проект сооружения линии от Нижнего Новгорода через города Арзамас и Лукоянов до Ромоданово. Линия должна была пролегать по Нижегородскому, Арзамасскому и Лукояновскому уездам. Сооружение линии началось в апреле 1900 г. Руководил работами на участке Арзамас-Ромоданово инженер Г. М. Буганов. Но строительство шло медленно, сроки сдачи железнодорожного полотна неоднократно срывались. В конце декабря 1901 г. было открыто товарно-пассажирское движение по линии, но скорость движения поездов не превышала 10 верст в час.
В 1902 г. общество Московско-Казанской железной дороги представило проект линии от Люберец через Муром, Сергач до Шихранов. Линия предполагала наличие моста через Волгу протяженностью 602 версты. Когда проект дороги обсуждался в правительстве, министр финансов Витте сказал: "Железная дорога, убыточная как отдельное предприятие, является частью весьма выгодною с точки зрения общей экономики государства ввиду того влияния, которое она оказывает на производительные силы страны, а за ними и доходы казны". В 1903 г. проект дороги был окончательно утвержден, но с началом русско-японской войны строительство было законсервировано. Только в апреле 1910 г. началось сооружение первого отрезка дороги - линии Люберцы-Арзамас. Руководил строительством инженер А. А. Фроловский. По проекту известного мостостроителя профессора Н. А. Белелюбского около Казани был сооружен мост через р. Волгу. Уже в декабре 1911 г. открылось временное движение на участке Люберцы-Муром, а с 15 октября 1912 г. поезда могли ходить по всей линии: от станции Люберцы до станции Арзамас.
В 1907 г. встал вопрос о необходимости соединения Нижнего Новгорода с Северной железной дорогой. В 1911 г. общество Московско-Казанской дороги приступило к строительству линии Нижний Новгород-Котельнич с веткой до города Яранска. Предполагалось строительство мостов через Волгу и Оку. Одновременно общество взяло на себя обязательства по сооружению магистрали Казань-Екатеринбург. Строительство и без того проходящее медленно, было прервано революцией. В 1918 г. вошла в эксплуатацию линия Арзамас - Канаш, обеспечившая кратчайшую связь Москвы с Казанью, и линия Агрыз - Ижевск - Воткинск.
Второй выход из европейской части страны на Урал и далее в районы Сибири дал участок дороги Казань - Агрыз - Свердловск, введённый в строй в 1924 г. В 1927 г. Москва получила ещё один путь в районы Южного Урала и Марий Эл через Нижний Новгород - Киров - Пермь на Йошкар-Олу. В 1940 г. закончена прокладка линии Яр - Фосфоритная и линии к столице Чувашии Чебоксары. В 1945 году введён в эксплуатацию участок, связавший Ижевск со станцией Игра, а в 1947 г. - отрезок от Пибаньшура до Игры, в результате чего были соединены линии: Казань - Свердловск и Киров - Пермь - Свердловск.
В 1936 г. в соответствии с приказом Народного комиссариата путей сообщения из состава Московско-Курской железной дороги была выделена Горьковская железная дорога, а из состава Московско-Казанской - Казанская железная дорога.
В 1961 г. в результате слияния Горьковской и Казанской магистралей возникла Горьковская железная дорога.